2020版药典新增项“0991比表面积测定法和0992固体密度测定法”方法解读与解决方案
[导读] 对药典新增比表面积测定法和固体密度测定法的解读和仪器应对方案。
近日，国家药监局发布的2020年版《中国药典》将自2020年12月30日起开始实施。本版药典持续完善了以凡例为基本要求、总则为总体规定、指导原则为技术引导、品种正文为具体要求的要点框架，其符合药品管理法，且紧跟标准发展的趋势。
2020年版《中国药典》共收载品种5911种，新增319种，修订3177种，不再收载10种，品种调整合并4种。
部中药收载2711种，其中新增117种、修订452种；
二部化学药收载2712种，其中新增117种、修订2387种；
三部生物制品收载153种，其中新增20种、修订126种，新增生物制品通则2个、总论4个；
四部收载通用技术要求361个，其中制剂通则38个(修订35个)、检测方法及其他通则281个(新增35个、修订51个)、指导原则42个(新增12个、修订12个)；药用辅料收载335种，其中新增65种、修订212种。
2020版《中国药典》案例解读 现对2020年版《中国药典》些案例进行解读如下：
1、企业的注册标准已经对2015年版药典相关品种进行评估的，且2015年版与2020年版药典品种质量标准和检测方法无变化的，是否需要重新对产品进行评估?
答:虽然品种正文内容与2020年版药典品种规定无变化，但由于2020年版药典通用性要求，包括凡例、通则、制剂通则以及通用性检验方法等进行了全面的增修订，因此，生产企业仍需针对2020年版药典通用性要求方面对本产品进行相应的评估。
2、国家药监局2020年第78号公告中规定，2020年版药典自2020年12月30日起实施“。如何界定产品的执行日期?
答:按是历版药典执行惯例要求，自2020年12月30日起生产或进口的药品应符合2020年版药典的相关规定。
3、制剂中间体是否也需要按照制剂的药典标准进行提高?
答:生产企业根据需求，自行对制剂中间体的质量标准进行评估，确保其生产的制剂应符合2020版药典要求。按批准文号管理的制剂中间体必须符合要求或者进行变更申请。
4、在2020年版《中国药典》新增的通用技术中，我们可以看到“0991比表面积测定法”、“0992固体密度测定法”在列。那么，为什么要新增“0991 比表面积测定法”、“0992 固体密度测定法”呢？
答：先，比表面积和固体密度是辅料的重要功能性指标之，它对于粘合剂、稀释剂、崩解剂、助流剂、抗结块剂和润滑剂等具有重要意义。如对于润滑剂而言，比表面积显著影响其润滑效果，因为润滑剂要起到润滑效果的提，就是要能均匀地分散在颗粒的表面，粒径越小，比表面积越大，越容易在混合过程中均匀分布。其次，在药典功能相关指标中还可以看到，很多药物粉体中都要求测试比表面积、真密度指标，尤其氢氧化铝、胶态二氧化硅、硬脂酸镁、硬质富马酸钠等药物还需要给出比表面积的标示值。这是由于《美国药典》、《欧洲药典》、《日本药典》等均已收载比表面积测定，《中国药典》为紧跟标准发展的趋势，所以有必要将比表面积测定收载入《中国药典》。
2020年版《中国药典》0991比表面积测定法，0992固体密度测定法解读讲座视频
、0991 比表面积测定法
国标中规定固体材料单位质量的表面积即为比表面积，而在药典中比表面积系指单位质量粉体的总表面积，单位均为平方米每克（m2/g）。理想的非孔材料只具有外表面积，通过研磨等分割方法可以增加其外表面积，但增加表面积的效果有限。例如，边长为1 cm密度为1 cm³/g的立方体的比表面积为0.006 m2/g，将其分割成边长为1μm的小立方体时比表面积增大至6 m2/g。而对于有孔和多孔材料其具有外表面积和内表面积，总表面积大可达几千平方米每克，这种材料大比表面积主要是由丰富的孔道结构提供的，因此，通过球磨、研磨等机械方法很难有效改善其比表面积。
在药典中规定对比表面积的测定方法采用物理吸附法，即当气体被粉体的表面物理吸附时，可通过测定粉体表面对气体单分子层的吸附量得到粉体的比表面积。物理吸附是被测粉体（吸附剂）的表面与被吸附气体（吸附质）之间形成分子间吸引力（即范德华力）的结果，它是种可逆过程。物理吸附的本质是由于粉体表面受力不均匀，会产生个剩余力场，这样气体分子就被吸附在吸附剂表面。随温度升高，气体(或液体)分子的动能增加，越来越多地气体(或液体)分子会脱离粉体而进入气体(或液体)中，而吸附剂本身性质未发生变化，即脱附。理论和实践证明这种吸附—脱附的氮吸附法是目为可靠和有效的表征粉体材料表面特性的方法，测试的准确性和致性受到普遍的认可。
目气体吸附原理的比表面积测定法主要有三种，动态流动法（如下左图）、容量法（如下图中）和重量法（如下图右），这三种方法都收录于《GB/T19587-2017—ISO9277:2010气体吸附BET法测定固态物质比表面积》中。国外主流药典只收载了两种方法，2020年版《中国药典》也与国外药典相同，目只收载了容量法和动态流动法。重量法主要用于水蒸气、有机蒸汽的吸附测定。
1、动态流动法（药典第法）
动态流动法也叫动态色谱法。即测试过程中，定比例混合的气体（吸附质（N2）与载气（He））动态流过样品，低温下（液氮温度）吸附平衡后，升高温度进行脱附。通过检测脱附过程中氮气浓度的变化，可以得到脱附峰面积与定量纯氮气峰面积的比进而得到吸附量，之后按BET方程作图并计算即可得到供试品的比表面积。仪器装置如下图：
BSD-BET400快速比表面积测定仪
仪器特点：
a）4个分析位，测试效率高（20min/4个样）；
b）测量范围广，可测定比表面积在0.01m2/g以上的材料；
c）量精度高、重现性好，标准物质重复性误差≦2%；
d）测试过程全自动程序控制。该仪器广泛应用于药品辅料等生产线的产品快速检测与监测。
2、容量法（药典第二法）
容量法也叫静态容量法。即向定容积的样品管（真空状态）内投入定量的吸附质（氮气），通过测定吸附脱附后压力变化，通过理想气体状态方程可以得到供试品不同相对压力下的吸附量，之后按BET方程可以计算得到供试品的比表面积。该方法不仅可以测试材料的比表面积，还可以得到样品中孔径大小。仪器装置如下图：
BSD-PS型比表面积及孔径分析仪
仪器特点：
a）分别有1个分析位（BSD-PS1型）、2个分析位（BSD-PS2型）、4个分析位（BSD-PS4型）三种型号可以选择，以满足不同客户需求；
b）可测试比表面积在0.01m2/g以上的材料，测试精度高重现性好重复性误差≦2%；
c）脱气位具有涡旋降尘防污染装置，结合软件防抽飞程序可以有效避免挥发物污染装置内部；
d）测试过程全自动化智能化运行，且可以测试孔径大小。该仪器不仅适用于药品辅料等生产线的产品检测，还适用于药品辅料等产品比表面积及孔径的研究。
二、0992固体密度测定法
固体密度是指在指定温度下单位物质体积的质量，固体密度的单位可以用g/cm3，或者kg/m3表示。
实际操作中，固体密度有以下三种表示方法：
a、真密度:物质的真密度是单位体积上的平均质量，不计由于分子堆积排列造成的空隙体积。这是物质的内在性质，与测定方法无关。晶体的密度可由其大小和晶胞组成测得。
b、颗粒密度:又称为粒密度，是单位颗粒体积上的平均质量。除了物质本身的体积，颗粒体积还包括颗粒表面及内部些小于限制尺寸的细孔的体积。尺寸限制取决于测定方法。
c、堆密度:又称为松密度，是待测样品自然地充填规定容器时，单位容积待测样品的质量。测定堆密度时，待测样品的体积包含其样品自身体积及其内部空隙体积。因此，堆密度测定值取决于粉末颗粒的密度及其堆积方式。
本法适用于测定原料药、药用辅料等的颗粒密度。测定原理为气体置换法，即在测定颗粒密度时，假设在封闭体系中，测试气体被样品置换掉的体积等同于样品本身体积。若样品不含测试气体无法进入的空隙或密封针孔，则所得密度应与真密度致。
药典规定的“固体密度”是“颗粒密度”，而不是“真密度”，但测定法要求的装置为“气体置换法真密度仪”！
BSD-TD全自动真密度测试仪
真密度仪也叫氦真密度仪，采用排开氦气的体积来确定样品骨架体积，从而得到固体密度。符合2020药典固体密度测定法要求的“气体置换法”。
仪器特点：
a）测试效率高，3min/样；
b）准确度高，重复性好；
c）具有利技术的气控阀，零发热，有效提高气体体积定量。该方法适用于药典0992固体密度测定法。
附加：重量法动态水蒸汽吸附DVS
重量法动态水蒸汽吸附虽非药典新增项，但近年来，随着制药行业的发展，重量法水蒸汽吸附常被用于研究药品辅料及成品的水蒸汽吸附量及吸附速率以评价材料的吸潮等对材料性能的影响。该方法测试过程通过微量天平称量定相对分压下样品吸脱附后重量的变化来测定样品对特定蒸汽、气体的吸脱附量及速度。
且该方法相比于容量法具有以下优点：
a）不采用任何折中近似处理；
b）不存在无温区分布、气体非理想化校正等误差来源；
c）弥补了容量法无法测试实时等压吸附速度、无法准确描述材料吸附动力学特性的缺陷。
重量法动态水蒸汽吸附仪DVS
仪器特点：
a）多站同时分析，解决效率难题；
b）高精度BSD恒压控制程序；
c）完全致的吸附环境，便于平行比较；
d）重量、时间、温度、压力同步显示；
e）长时间全自动运行
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